科研動態     首頁 > 新聞動態 > 科研動態
賴仞課題組揭示凝血系統穩態調控分子機制
2019-12-11 來源:天然藥物功能蛋白質組學學科組 作者:唐小芃
0

  凝血級聯反應,包括內源性和外源性凝血途徑並涉及多種凝血因子酶原激活的瀑布級聯反應,從而導致纖維蛋白原的激活與血栓的形成。目前已鑒定出十九種凝血因子與抗凝血因子參與凝血級聯反應並維持凝血與抗凝的穩態。它們包括纖維蛋白原家族(纖維蛋白原等)維生素K依賴家族(凝血酶等)、接觸家族(凝血因子XII等)、組織因子、鈣離子、抗凝血酶(antithrombin)、蛋白C和蛋白S等。通常,凝血進程是在幾種凝血負調控因子的調控下以防止凝血過度,例如,抗凝血酶就是其中很重要的一員。值得注意的是,凝血因子的濃度變化很大,正常的纖維蛋白原,凝血酶原和抗凝血酶的生理濃度分別約爲1023 μM,而大多數凝血因子則處于pMnM的範圍內。鑒于凝血因子的濃度存在如此巨大差異,其濃度遠低于其負調控因子,暗示凝血系統某些平衡因子的存在,其可能隔離相互作用蛋白以協調血漿中濃度失衡的凝血因子與抗凝血因子。另外,動脈粥樣硬化atherosclerosis被认为是危害人类健康的一大元凶,尽管长期以来对動脈粥樣硬化已经进行了大量的研究,但其发病机理和治疗靶点还是大量未知。美国心脏协会会刊Circulation提出動脈粥樣硬化伴随明显的高凝倾向的发生,但是其分子机制仍然不清楚。動脈粥樣硬化相关的高凝倾向也暗示了凝血稳态的失调。 

  中國科學院昆明動物研究所赖仞研究员领导的团队最近发现血浆轉鐵蛋白(transferrin,正常生理濃度約40 μM)與纖維蛋白原(fibrinogen)、凝血酶(thrombin)、凝血因子XIIaFXIIa和抗凝血酶以不同的親和力相互作用以維持凝血系統平衡。轉鐵蛋白通過與凝血和抗凝血因子的相互作用在維持凝血系統穩態中起核心作用。首先,轉鐵蛋白通過與纖維蛋白原(正常生理濃度約爲10 μM)以41的摩尔比结合而被隔离。在動脈粥樣硬化中,病理性上调的转铁蛋白与凝血酶/凝血因子XIIa相互作用並增強其酶催化活性,並通過與抗凝血酶結合而阻斷其對凝血酶/凝血因子Xa的抑制作用,从而诱导動脈粥樣硬化高凝倾向的发生。在高脂饮食诱导的载脂蛋白E敲除(Apoe-/-)小鼠動脈粥樣硬化发病模型中,转铁蛋白过表达加剧动脉粥硬化的发病,而转铁蛋白敲低与转铁蛋白抗体干预或者设计的转铁蛋白-凝血酶/凝血因子FXIIa相互作用干扰多肽可以明显减轻動脈粥樣硬化的发病。  

  該研究結果最近發表于Cell Research (Transferrin plays a central role in coagulation balance by interacting with clotting factors. Cell Res (2019) 0:1–14. doi:10.1038/s41422-019-0260-6) (https://www.nature.com/articles/s41422-019-0260-6) 並申請4项国家发明專利(转铁蛋白标志物及应用,授权号:CN201711044659.7;一種抗凝多肽 FX18及應用,申請號:201810725934.X;一種抗凝多肽TH16 及應用,申請號:201810729932. 8;抗轉鐵蛋白抗體及用途,申請號:201811183288.5)。该論文的第一作者为唐小芃副研究员;张治业副研究员、方鸣谦博士研究生和韩亚君研究助理为该論文的共同第一作者;赖仞研究员为该論文的通讯作者。该工作得到了华中科技大学汪盛教授团队、昆明市延安医院心脏大血管外科李亚雄主任团队和美国伊利诺伊大学芝加哥分校杜晓平教授团队的鼎力支持。该工作得到了科技部、国家自然科学基金委、云南省科技厅及中国科学院的资助。 

 

                                                  

  转铁蛋白调控凝血系统稳态与诱导動脈粥樣硬化发病的分子机理 

    


Copyright © 2018-2019 中國科學院昆明動物研究所 .All Rights Reserved
地址:云南省昆明市五华区教场东路32号  邮编:650223
電子郵件:zhanggq@mail.kiz.ac.cn  滇ICP備05000723號